Guillaume là thế tử kế vị ngôi vua Luxembourg kể từ khi cha ông lên ngôi vào năm 2000. Nếu ông lên ngôi kế vị, ông sẽ là đại công tước thứ năm trị vì với tên Guillaume. Nhiệm vụ của ông bao gồm là Chủ tịch danh dự của Hội đồng Phát triển Kinh tế Luxembourg từ năm 2001.[3] Thế tử từng hoạt động trong Quỹ Kraizberg, một tổ chức từ thiện hướng đến người tàn tật.

Guillaume đã đại diện cho Luxembourg trong lễ rửa tội của Vương tử Christian của Đan Mạch vào tháng 1 năm 2006, lễ kỉ niệm sinh nhật Vương hậu Sonja của Na Uy vào tháng 7 năm 2007 và đến tháng 12 năm 2007, thế tử lại tham dự lễ kỉ niệm sinh nhật lần thứ 40 của người thế thừa vương vị Hà Lan, Vương tử Willem-Alexander xứ Orange.